Il paese sorge su un colle a 561 m s.l.m. tra le valli dell'Aso e del Tesino, alle pendici del Monte Ascensione. Fa parte della Comunità Montana dei Sibillini. Dall'Autostrada A14 si raggiunge con 34 km e con 6 km dalla Strada Statale 433; dista 30 km dalla città di Ascoli Piceno. Il territorio cittadino, abitato in epoca picena, accolse nel 578 gli ascolani che cercavano riparo dai longobardi. In seguito, il territorio fu donato nel 1039 da Longino all'abbazia di Farfa, e furono proprio i farfensi a costruire le fortificazioni a difesa del paese. Nel 1239 il paese subi l'assedio di Re Enzo e riuscì ad uscirne vittorioso dopo due anni. Nel 1279 il paese si elevò a libero comune, mentre nel 1586, sotto papa Sisto V, entrò nel Presidiato di Montalto. Nei secoli successivi Montedinove segue le sorti dello Stato della Chiesa e dell'Italia.