Secondo la leggenda, Esus, il Dio celtico della guerra, sarebbe all'origine del nome del fiume Esino, sulle cui rive si suppone che sorgesse una comunità in epoca romana, chiamata Aesa. Sono stati ritrovati come rinvenimenti di superficie evidenze di attività umane risalenti al Paleolitico in località Monte Sant'Angelo, Neolitico in località Piani di Calisti e Eneolitico in località Crocifisso-Case Popolari. L'attuale nome di Esanatoglia nacque nel 1862, dalla combinazione tra Aesa e Anatolia, rimpiazzando così il nome del castrum medioevale Santa Esanatolia, derivante dalla martire del III secolo d.C. Il primo documento noto riguardante Santa Anatolia risale al 1015, a proposito della fondazione del monastero di Sant'Angelo infra hostia da parte del conte Atto e sua moglie Berta. Il monastero divenne presto il più importante insediamento religioso della zona. La città fu governata dai Malcavalca fino al 1211, anno in cui subentrarono gli Ottoni di Matelica. Tre anni dopo, e per tre secoli, la potente famiglia da Varano di Camerino governò sulla città. Sotto i Varano la città di Santa Anatolia mantenne una certa autonomia: la prima collezione di norme statutarie data 1324. La cittadella rimase immune da guerre e saccheggi per molto tempo; solo nel 1443 fu conquistata da Francesco I Sforza, aiutato dai matelicesi: il monastero di Sant'Angelo - con la sua famosa biblioteca - non fu salvato dalla devastazione. Nel 1502 il castrum divenne parte dello Stato della Chiesa. Ha dato i natali ai genitori di Renato Zero.