Ancora oggi il comune è diviso in due agglomerati urbani principali: quello di Piattoni-Croce nella zona collinare e quello di Villa Sant'Antonio, che però è solo in parte nel comune di Castel di Lama e per la restante nel comune di Ascoli Piceno, nella zona pianeggiante della vallata del Tronto. Il comune si divide in Ville (che sono delle specie di contrade) e sono: Villa Piattoni, Villa Chiarini, Villa Croce, Villa Sambuco e Villa Sant'Antonio che sono le principali e poi ci sono le meno popolose Villa Cese, Villa Cabbiano, Villa Valentino, Villa Forcella, Collecchio, Tose, Cese. Il libero comune nasce il 6 dicembre 1543, nell'area dove prima erano il castello di Sesto (XI-XII secolo)(nella zona Chiarini-Piattoni) e il Castello di Serraglia, poi Castrum Lamae nella zona di Sambuco (XII-XIV secolo). Il nome di Castrum Lamae è legato al torrente Lama a est del territorio e al castello che dominava dalla collina la valle del fiume Tronto e le importanti vie di comunicazione (Via Salaria). I cippi antichi del VII e VIII miglio sono ancora visibili lungo la Via Salaria. In epoca romana vide sorgere ville e insediamenti; nel medioevo la tradizione vuole che fosse feudo della famiglia ascolana degli Odoardi; nel Settecento ville signorili adornarono il territorio, determinando un caratteristico sviluppo a mosaico, denominato Ville della Lama. La chiesa parrocchiale di Santa Maria in Mignano fu fondata nel 1506; il Comune si dotò di propri Statuti nel 1545; partecipò alla seconda guerra del Tronto nel 1556; nel 1749 il territorio della Lama venne eretto a Marchesato da papa Benedetto XIV, su richiesta della famiglia Odoardi; nel 1799 le truppe napoleoniche fucilarono 16 concittadini ribelli; nel secondo dopoguerra il comune ha avuto un enorme sviluppo commerciale, industriale, abitativo e sociale. Ha dato i natali al pittore Domenico Ferri (1857-1940)