Il territorio comunale include un'exclave, identificabile nella frazione di Villa Furlo di Pagino, compresa tra i comuni di Acqualagna, Cagli, Fossombrone e Urbino.



Fermignano secondo la leggenda fu fondata da Firmidio, comandante legionario romano, nel 200 a.C. e la città venne appunto chiamata Firmidianus. Nel 207 a.C. fu combattuta nella vicina piana di San Silvestro la battaglia del Metauro nella quale le legioni romane annientarono l'esercito cartaginese guidato da Asdrubale che si doveva ricongiungere con il fratello Annibale a Capua.



Pur non essendo un insediamento d'altura Fermignano non fu abbandonata dopo il crollo dell'impero romano, poiché luogo strategicamente importante per via del ponte sul Metauro. Nel XIV secolo venne edificato un ben più solido ponte posto sugli antichi pilastri romani ormai sommersi e venne posta a sua difesa una massiccia torre. il complesso, più volte restaurato, è oggi uno delle più suggestive viste delle Marche. Del XIV secolo è anche la cartiera, la seconda nelle Marche dopo quella di Fabriano, trasformata molto successivamente in lanificio è visibile ancora ad oggi ed è un esempio di archeologia industriale, portato come esempio nella letteratura specializzata.



Fermignano fin dalle sue origini fu sempre posta alle dipendenze del Municipio di Urbino condividendone la storia fino al 1607, quando Francesco Maria II Della Rovere istituì il consiglio municipale. Quando il Duca morì, anche Fermignano, come tutto il ducato divenne parte dei possedimenti pontifici. A Fermignano nacque Donato di Angelo di Pascuccio detto il Bramante, grande architetto rinascimentale formatosi alla corte di Urbino, prese l'eredità spirituale del Brunelleschi e dell'Alberti, gettando le basi per la nuova architettura rinascimentale.